Trece Lunas narra la historia de William Cooper, un joven que a los doce años recibe una llave, un mapa y un caballo, que lo llevarán a un viaje transformador en el territorio de los cherokee. Allí, Cooper se enfrenta a un paisaje desconocido mientras asume la responsabilidad de un destartalado almacén. A través de su adopción por el jefe Oso y su tribu, él encuentra el hogar y la figura paterna que le faltaban. Este vínculo lo lleva a descubrir el compromiso y el sacrificio, convirtiéndose en el legendario «jefe blanco» de los indios.
La novela se sitúa en momentos clave de la Historia norteamericana, como el Sendero de Lágrimas de 1838, cuando los cherokee fueron forzados a reubicarse, y la Guerra Civil americana. A través de la vida de Cooper, Frazier explora la lucha por los derechos de los indios americanos, inspirándose en la figura real de William Holland Thomas, un defensor de la nación india.